PNAS|新发现！神经生物学家发现了一种对健康的日常节律很重要的新基因

iNature Life

生活是按24小时的时间表安排的。这种有规律的节奏的核心是生物钟，它几乎存在于每一种器官、组织和细胞类型中。当时钟出错时，睡眠中断或各种疾病就会产生。

11月23日，来自西北大学的研究人员在PNAS上在线发表了题为“The E3 ubiquitin ligase adaptor Tango10 links the core circadian clock to neuropeptide and behavioral rhythms”的研究论文，发现了一种名为Tango 10的新基因，它对日常行为节奏至关重要。该基因参与了一种分子通路，通过这种途径，核心生物钟(“齿轮”)控制时钟(“手”)的细胞输出，以控制每天的睡眠-觉醒周期。有助于理解这个时钟是如何与日常循环联系在一起的。

昼夜节律（24小时）时钟支配着整个动物王国的行为和生理的几乎所有方面。这些公开的日常行为节律是由振荡的转录反馈环路驱动的，其成分被磷酸化和泛素化所改变。在果蝇中，CLOCK(CLK)-CYCLE(CYC)异源二聚体激活周期(per)和时间(tim)启动子的转录。PER和TIM反馈抑制CLK-CYC的活性并抑制其自身的转录。CLK-CYC还激活激活剂PAR结构蛋白1（Pdp1）和抑制剂vrille（vri），后者反馈控制Clk的转录。核心时钟成分的转录后控制在维持分子钟方面也起着关键作用。时钟蛋白的磷酸化调节其亚细胞定位、活性和对泛素依赖性降解的敏感性。

大约150个联网的起搏器神经元的核心时钟振荡负责节律行为的离散方面。特别重要的是只有10个表达PDF的起搏器神经元（小腹外侧神经元；sLNv），它们对自由运行的行为节奏至关重要。sLNv在恒定黑暗（DD）中充当主要的起搏器，在表达PDF的和不表达PDF的时钟神经元组（包括背侧神经元（LNd）和PDF阴性的sLNv）中同步分子钟的昼夜相位。丧失PDF或PDF受体（PDFR）导致自由运行的节律性急剧下降，突出了这种神经肽的关键作用。

昼夜节律钟也调节起搏器神经输出的多个方面。时钟调节促进PDF水平的节律性积累，部分是通过vri、无开无关的瞬态A/complexin和钠漏通道窄腹（na）。结构可塑性节律可能是由时钟对vri、肌细胞增强因子2（Mef2）/Fasciclin 2和Puratrophin-1-like的转录调节所介导。结构可塑性的变化似乎有助于不同环境条件下的行为，可能是通过感觉输入的变化。然而，结构可塑性或PDF水平的振荡可能不是节律性行为的必要条件，因为缺乏这些节律的品系往往保留强烈的行为节律性，表明其他机制在起作用。

昼夜节律的神经元也表现出每天的兴奋性节律，这可能部分是由时钟对钠泄漏通道调节器Nlf-1和钙依赖性钾通道Slowpoke的调节所介导的。值得注意的是，PDF神经元的急性或慢性过度兴奋会使PDF水平升高，并增强sLNv终端的去势，而急性沉默则有相反的作用，表明时钟神经元兴奋性的变化可以影响PDF水平和sLNv形态。时钟和兴奋性依赖的树丛化变化取决于PDF/PDFR，突出了这种神经肽的关键作用。在此，证明TANGO10-CUL3定义了一个对调节起搏器神经元兴奋性和PDF水平很重要的昼夜输出途径。TANGO10-CUL3的丢失严重破坏了自由运行的节律行为，突出了它在神经元输出中的关键作用。

参考文献：

http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2110767118

—END—内容为【iNature Life】公众号原创，转载请写明来源于【iNature Life】

觉得本文好看，请点这里！